Si te refieres a comprimir un juego en .zip y que luego el R4 lo reconozca como un juego y lo ejecute, no hay manera.
Si lo que quieres es ahorrar espacio, el propio R4 en su página oficial tiene un programa para Trimear (recortar) los juegos.
Lo que hace este tipo de programas es eliminar los espacios vacios que tiene el juego, que ocupan MB, pero no contienen información. El juego funciona igual de bien, porque sólo se eliminan los sitios que no contienen información, pero ocupa muchísimo menos (en algunos casos te ahorras casi nada, o sólo 2 ó 3 Mb, pero hay juegos que los deja en la mitad de espacio).
Hay también una herramienta muy útil creada por un eoliano:
NDS rom cleaner, que te permite, entre otras cosas, poner varios juegos en lista para irlos recortando (cosa que en otras aplicaciones hay que hacer manualmente de uno en uno).
Espero que te sirva.
