Empezando por lo obvio, lo mejor es instalar cuántas menos aplicaciones mejor.
En el caso de hacerlo, verificar que es legítima y el instalador está limpio: en ocasiones ciertos sitios proveen instaladores que traen toneladas de "trashware" (en el "menos malo" de los casos) y que a poco que no estemos pendientes en la instalación, nos llenará el equipo de tonterías que no por inocuas dejarán de ser molestas.
Llegado el momento de desinstalar, mejor hacerlo con el desinstalador proporcionado por la aplicación o vía panel de control.
Al usar el liberador de espacio en disco, evitar borrar registros de instalación e informes de error.
Como antivirus, el Microsoft Security Essentials, junto con una pasada del MalwareBytes cada mes o cada dos meses. Es suficiente.
Para terminar, evitar el uso de aplicaciones como CCleaner (que suelen arrasar con lo que no deben igualmente) o borrar las claves de registro de programas ya desinstalados ni no sabemos muy bien que repercusiones va a tener en el sistema.
En cuanto a la defragmentación, sólo si usamos HDD o SSHD. Totalmente desaconsejada en unidades SSD.
