Esta entrega estará protagonizada por dos personajes, Rebecca y Billy, la primera una policía novata de Raccoon City, el segundo un convicto evadido. La historia vuelve otra vez a esa ciudad, concretamente a julio de 1988, donde extrañas criaturas empiezan a asesinar violentamente a ciudadanos inocentes; un equipo de fuerzas especiales será enviado a la ciudad para investigar el horror y la masacre que no han hecho más que empezar.
En esta ocasión, el jugador podrá alternar entre los dos protagonistas en cualquier momento con el sistema "Partner Zapping", aunque, si uno de ellos es abatido por los enemigos, se terminará la partida
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