No Rest for the Wicked se ambienta en el año 841, cuando la noticia de la muerte del rey Harol se propaga en todo el reino y la corona pasa a Magnus, su arrogante hijo que nunca ha empuñado una espada. La situación empeora cuando una plaga que llevaba mil años erradicada ha regresado y lo corrompe todo. El jugador forma parte de los Cerim, un grupo de guerreros místicos sagrados con poderes que han jurado acabar con la pestilencia cueste lo que cueste. Sin embargo, la misión se volverá cada vez más complicada a medida que el héroe se involucre en los aprietos y problemas políticos de la gente de Sacra, una tierra oprimida.
Como un Cerim que ha naufragado en las costas de la isla de Sacra y con un palo en la mano, los jugadores deberán empezar su combate contra la oscuridad. El personaje de aspecto desgarbado es totalmente personalizable.
El sistema de combate de No Rest for the Wicked es el de un RPG de acción fuertemente influenciado por el soulslike, con combates donde prima la precaución, estrategia y previsión. Esquivar, bloquear y parar en el momento adecuado mientras se busca la oportunidad de lanzar un ataque serán mecánicas clave para derrotar a los enemigos. También hay que tener en cuenta que cada arma tiene su propio movimiento y que al igual que el resto de equipo se puede fabricar y personalizar con runas. A medida que se golpea con el arma, se carga un medidor que permite lanzar ataques rúnicos que son diferentes para cada arma.
Los jugadores también deben tener en cuenta que el personaje se moverá en función de su peso. Un equipo más pesado no solo ralentiza al héroe, sino que también cambia la forma en la que se mueve. Ir fuertemente armado o más ligero tiene ventajas e inconvenientes y cada uno deberá encontrar un equilibrio en función de su estilo de juego. Durante el combate, para recuperar salud no hay poción que valga. En este título el héroe come sopa de champiñones y esto significa que se deben recolectar ingredientes mientras se explora y cocinar el plato. También se pueden extraer minerales y cortar árboles.
La recolección de recursos es un aspecto secundario del juego al lado del combate y la exploración. La mayoría de los recursos se destinarán a crear y mejorar un asentamiento. En caso de no querer jugar solo, No Rest for the Wicked cuenta con una campaña con modo cooperativo en línea para compartir mundo y progreso con hasta tres aliados.
