En un futuro no muy lejano, los alienígenas están atacando Las Vegas y aplastando a las EDF (Earth Defense Forces). El presidente ha desaparecido y, además de eso, la gente está comenzando a mutar y a transformarse en monstruos. El general Graves de las EDF no sabe como manejar la situación, y decide que el mejor hombre para llevar a cabo esta dura misión no es otro que Duke Nukem.
El juego nos llevará desde casinos y hoteles de Las Vegas hasta el desierto de Arizona, instalaciones militares e incluso hasta el interior del Area 51. Todo esto para acabar con el archienemigo de Duke Nukem: El Doctor Proton, que planea dominar el mundo.
Cambio al motor Unreal Engine:
Posteriormente debido a varios atrasos y disputas entre los creadores cambiaron el motor gráfico al Unreal Engine y declararon que sería lanzado en 1999. Posteriormente enviaron una tarjeta de felicitación navideña a varios medios de comunicación indicando que el juego sería lanzado en 2000. Dentro del equipo nos encontraríamos con dimisiones y aplazamientos en la fecha de lanzamiento.
En 2006 lanzan unas nuevas capturas del juego y declaran la utilización del motor gráfico Unreal Engine 3 como base del juego sin especificar la fecha de lanzamiento, creando así la leyenda y desanimando a los seguidores de la saga.
En julio de 2007 se hicieron públicas dos capturas del juego. En diciembre de 2007 se muestran una nueva captura y un nuevo avance. En junio de 2008 se publicó un video en el que un presentador de televisión prueba el videojuego, apareciendo numerosas escenas que muestran un aspecto similar al de Prey respetando un entorno como el de Duke Nukem 3D.
En mayo de 2009, el webmaster de 3D Realms, Joe Siegler, confirmó el cierre de la empresa, aunque el desarrollo de Duke Nukem Forever sigue aun a la espera de que alguna empresa continúe con su desarrollo de una manera oficial. En abril de 2010 se hicieron publicas varias capturas y un nuevo vídeo del videojuego.
El 3 de Septiembre de 2010, en la Penny Arcade Expo, se anunció que el proyecto, tras su aparente cancelación, estaba siendo desarrollado por Gearbox Software, y que podría ser lanzado en 2011.
La edición Borderlands: GOTY permitirá acceso a la demo de Duke Nukem Forever.La edición Borderlands: Game of the Year que saldrá el 12 de octubre para PC, PlayStation 3 y Xbox 360 dará acceso exclusivo a todo sus compradores a la demo de Duke Nukem Forever. La edición cuenta con un pase para el Duke Nukem First Access Club que además de permitir acceder al a demo también proporcionará abundantes extras y materiales sobre el juego.
Edición coleccionista Duke Nukem Forever: Balls of Steel Edition2K Games ha anunciado de forma oficial el lanzamiento de una edición de coleccionista para Duke Nukem Forever llamada Balls of Steel Edition. Esta edición llegará el próximo 6 de mayo y además del título y una caja especial incluirá:
Un busto del mas grande pateador de culos alienigenas (Duke)
Un libro de tapa dura de 100 paginas: The History, Legcy & Legend: Duke Nukem Forever Art from the Vault
Certificado de autenticidad de la edición de coleccionista
Varias postales
Unos dados, cartas y fichas de poker
Una pegatina del emblema radioactivo
Un cómic de Duke Nukem Forever coleccionable