A mi me costó mas de 500 conseguir el 100% del juego.
Lo de la dificultad...bueno, yo no se si es mas fácil o no que el original, diría que mas o menos están parejos, aunque las combinaciones broken en Afterbirth son algo mas comunes. Si ya tienes callo de jugar al Isaac original, probablemente lo verás mas fácil, pero te aseguro que las primeras 100 horas las vas a pasar todavía descubriendo y desbloqueando cosas nuevas.
Además como tu mismo has dicho, la incorporación de los mods (Antibirth te aseguro que es realmente difícil en muchos momentos) da mucha vida al juego, por no hablar de que no sabemos como afectará a la dificultad la segunda expansión (la que sale el 03/01).
Mi consejo es que si te gusta el Isaac original, ni lo dudes, el contenido actual de Rebirth + Afterbirth es mas del doble que el original, requiere mas horas para pasárselo al 100% y su potencial de crecimiento es enorme. Además podrás jugar a 60 fps 100% estables, salir de las partidas sin miedo a perderlas, configurar los controles...para mi todo son ventajas.